Artikel
Februari 26, 2021 - Posted by

Valsartan adalah obat anti-hipertensi yang banyak digunakan untuk mengurangi tekanan darah manusia dengan cara memperlebar pembuluh darah. Pemasok API Valsartan yang dominan di China melaporkan mendeteksi N-nitrosodimethylamine (NDMA) dalam produk mereka pada Juli 2018. Investigasi yang dilakukan oleh European Medicines Agency (EMA) dan FDA AS, menunjukkan bahwa NDMA dapat menyebabkan kanker, dan mereka mulai menarik kembali obat Valsartan. Selain itu, FDA AS menemukan pengotor genetoksik tambahan yang tidak terduga, N-nitrosodiethylamine (NDEA), dalam tiga batch obat Valsartan yang kemudian ditarik kembali pada 13 September 2018.

 

NDMA dan NDEA diklasifikasikan sebagai karsinogen Kelas 2A (mungkin karsinogenik bagi manusia) menurut Badan Internasional untuk Penelitian Kanker / International Agency for Research on Cancer (IARC). Dalam ICH M7, kedua senyawa ini dikategorikan sebagai bahan kimia kelas satu (diakui sebagai zat dengan genotoksisitas / mutagenisitas dan karsinogenik), sehingga langkah-langkah yang lebih ketat diterapkan untuk memastikan bahwa kadarnya tidak lebih tinggi dari batas yang dapat diterima / acceptable limits (AL). Dari lembar data yang dikeluarkan oleh FDA AS dan EMA, batas yang dapat diterima untuk NDMA dan NDEA dalam Bahan Farmasi Aktif/ Active Pharmaceutical Ingredient (API) Valsartan ditetapkan masing-masing menjadi 0,3 ppm dan 0,08 ppm, yang jauh di bawah ambang batas toksikologi / toxicological threshold (TTC) dari impurities genotoksik yang paling umum (TTC 1,5 ppm). Oleh karena itu, instrumentasi analitik yang sensitif dan handal diperlukan untuk mendeteksi dan menghitung impurities nitrosamin dalam API dan produk obat jadi.

 

Baru-baru ini, Badan Pengawas Obat dan Makanan China / Chinese Food and Drug Administration (CFDA) dan FDA AS telah merilis metode yang direkomendasikan untuk mendeteksi nitrosamin (NDMA dan NDEA) dalam obat Valsartan di situs web mereka. Application note ini mencakup semua metode GC-MS yang direkomendasikan: injeksi sample cair dengan single quadrupole GC-MS (metode CFDA) , injeksi headspace dengan single quadrupole GC-MS (US FDA metode 1), injeksi cairan menggunakan triple quadrupole GC-MS / MS4 (FDA AS metode 2). Semua metode ini diuji sensitivitas, ketahanan, dan kepatuhan terhadap peraturan.

 

Kumpulan metode yang diuji di pada artikel ini mewakili portofolio analitik komprehensif yang memungkinkan beberapa opsi metode analisa yang dapet digunakan untuk memenuhi persyaratan pengujian untuk peraturan yang ada di seluruh dunia. Penerapan triple quadrupole GC-MS / MS adalah rekomendasi terbaru dari US FDA, karena menawarkan keuntungan tambahan dari peningkatan sensitivitas deteksi (terutama untuk NDEA) dan selektivitas yang sangat baik dalam matriks, yang mewakili metode pilihan untuk analisa nitrosamin.

 

Deteksi nitrosamin pada Valsartan dengan menggunakan injeksi cair GC-MS

Ini mengacu pada metode yang direkomendasikan CFDA untuk mendeteksi nitrosamin di Valsartan. Metanol digunakan untuk ekstraksi cairan-cair dari sampel obat (Valsartan). Setelah sentrifugasi, alikuot supernatan disuntikkan dan diuji untuk nitrosamin menggunakan GC-MS single quadrupole. Dengan menggunakan metode CFDA ini, hanya NDMA yang terdeteksi di Valsartan, meskipun NDMA dan NDEA menjadi target

Deteksi nitrosamin pada Valsartan dengan menggunakan injeksi cair GC-MS

 

Deteksi nitrosamin pada Valsartan dengan menggunakan Headspace GC-MS

Teknik pengambilan sampel headspace statis yang memungkinkan ekstraksi impurities volatil tanpa pelarut yang sederhana dan efisien dari sampel padat seperti API dan produk obat jadi. Oleh karena itu, ini merupakan alternatif yang cukup valid untuk injeksi sample cair, menawarkan kelebihan dari menghilangkan langkah manipulasi sampel yang cukup memakan waktu. Ada dua metode headspace yang direkomendasikan oleh US FDA: Metode 1: “GC-MS Headspace untuk Deteksi NDMA dalam Zat Obat Valsartan”; Metode 2: “Gabungan Uji Impurities N-Nitrosodimethylamine (NDMA) dan N-Nitrosodiethylamine (NDEA) Oleh GC-MS-Headspace”. Metode 1 menggunakan dimetil sulfoksida (DMSO) untuk melarutkan obat dan kemudian headspace-GC-MS untuk analisis impurities NDMA saja. Metode 2 menggunakan 1-methyl-2-pyrrolidone (NMP) untuk melarutkan obat dan headspace-GC-MS untuk analisis impurities NDMA dan NDEA. Metode yang divalidasi dalam pekerjaan ini mengacu pada metode di atas, menggunakan dimetil sulfoksida (DMSO) untuk melarutkan obat, dan headspace-GC-MS untuk mendeteksi NDMA dan NDEA.

 

Deteksi nitrosamine pada Valsartan menggunakan GC-MS/MS

Sampai saat ini metode untuk mendeteksi nitrosamin dalam obat-obatan yang direkomendasikan oleh FDA AS adalah “Gabungan Injeksi Langsung N-Nitrosodimethylamine (NDMA) dan Uji Impurities N-Nitrosodiethylamine (NDEA) oleh GC-MS”. Metode ini menggunakan deuterasi dan C13 double-labeled NDMA sebagai standar internal, dan triple quadrupole GC-MS / MS untuk mendeteksi dan mengukur NDMA dan NDEA. Pendekatan ini menggabungkan keunggulan metode pertama dan kedua, dengan sensitivitas dan selektivitas tertinggi. Sejak deuterasi dan C13 double-labeled NDMA sulit diperoleh, untuk pekerjaan ini metodenya sedikit dimodifikasi dengan menggunakan standar eksternal.

Deteksi nitrosamine pada Valsartan menggunakan GC-MS/MS

 

Untuk lebih jelasnya bisa mengunduh application note berikut ini

 

Our Location

HEAD QUARTERS - JAKARTA

  • Kebon Jeruk Business Park Blok F2-9, Jl. Raya Meruya Ilir No.88, Meruya Utara, Jakarta Barat - 11620

CIKARANG OFFICE

  • CBD Jababeka Blok A-8 Jl. Niaga Raya Kav. AA3, Jababeka II Pasar Sari

SURABAYA OFFICE

  • Gedung Bumi Mandiri Tower I, Lantai 4/410 Jl. Basuki Rahmat 129-137, Surabaya 60271

MEDAN OFFICE

  • Regus Forum Nine, 9th Floor Jl. Imam Bonjol No 9, Medan 20112

Get In Touch with Us

  • This field is for validation purposes and should be left unchanged.