Artikel
Desember 3, 2020 - Posted by

Pada 2018, pihak berwenang di EU menyadari keberadaan nitrosamin, Nitrosodimethylamine (NDMA), di valsartan yang merupakan satu produsen bahan aktif farmasi (API). Selanjutnya nitrosamin lain, N-nitrosodiethylamine (NDEA), terdeteksi dari sartan lain yang berasal dari produsen API berbeda sehingga lebih banyak produsen yang terlibat. NDMA dan NDEA digolongkan sebagai zat yang kemungkinan bersifat karsinogen pada manusia. Keberadaannya di sartan pada saat itu merupakan sesuatu hal yang tidak terduga.

NDMA dan NDEA diklasifikasikan sebagai karsinogen Kelas 2A (kemungkinan karsinogenik bagi manusia) menurut International Agency for Research on Cancer (IARC). Dari lembar data yang dirilis oleh US FDA dan EMA, batas yang dapat diterima untuk NDMA dan NDEA dalam Bahan Aktif Farmasi Valsartan (API) masing-masing ditetapkan menjadi 0,3 ppm dan 0,08 ppm, yang jauh di bawah ambang toksikologis (TTC) dari pengotor genotoksik yang paling umum  (TTC 1,5 ppm). Instrumentasi analitik yang sensitif dan andal sangat diperlukan untuk mendeteksi dan kuantifikasi pengotor nitrosamin dalam API dan produk obat jadi lainnya.

Penetapan menggunakan triple quadrupole GC-MS/MS merupakan rekomendasi dari US FDA, karena memberikan keuntungan dari peningkatan sensitivitas deteksi (terutama untuk NDEA) dan selektivitas yang sangat baik dalam matriks, serta menjadi metode pilihan yang mewakili untuk analisis nitrosamin. Tiga pendekatan instrumental yang direkomendasikan yaitu GC-MS, HS-GC-MS, GC-MS/MS. Hasil kinerja analitik dari tiga konfigurasi tersebut terbukti memenuhi persyaratan peraturan dalam hal sensitivitas dan pengulangan, dengan batas control yang melebihi persyaratan. Metode analisis ini sudah di publikasi (GC-MS Application for NDMA in Varsartan).

Proses pembuatan obat tertentu menimbulkan risiko pembentukan pengotor genotoksik (GTI), contohnya nitrosamin. N-nitrosodimethylamine (NDMA) merupakan salah satu contoh dari banyaknya turunan struktur yang serupa dengan nitrosamin, yang berpotensi karsinogenik bahkan pada tingkat kadar yang rendah. Sehingga, nitrosamin dipantau secara ketat oleh regulator obat.

 

Uji Nitrosodimethylamine yang menemukan adanya NDMA pada obat ranitidine

 

Pada 2019, FDA mengumumkan bahwa tes pendahuluan juga menemukan NDMA pada obat Ranitidine dengan kadar rendah. Ranitidine merupakan obat sakit maag yang digunakan oleh jutaan pasien setiap hari. Perusahaan farmasi mengumumkan bahwa mereka menarik kembali semua produk generik Ranitidine yang dijual di AS dan wilayah lain.

Namun, baru-baru ini  US FDA memaparkan diketahui bahwa sifat fisiko-kimia Ranitidine dapat menyebabkan senyawa tersebut terdegradasi pada suhu tinggi yang digunakan dalam headspace GC-MS membentuk Nitrosodimethylamine atau NDMA, sehingga meningkatkan hasil analisis apabila menggunakan teknik ini. Metode itu tidak cocok untuk menguji ranitidine karena memanaskan sampel dapat menghasilkan NDMA. Hasil penelitian ini menjadi jawaban dari masalah pernyataan US FDA tentang metode headspace GC-MS ketika diterapkan pada sampel Ranitidine.

FDA telah berhasil mengembangkan dan menerapkan metode GC/MS untuk mengukur N-nitrosodimethylamine (NDMA) dan N-nitrosodiethylamine (NDEA) pada trace levels. Namun, metode GC/MS ini belum dapat secara langsung mendeteksi pengotor nitrosamin lain juga ditemukan dalam produk obat. Selain itu, kemungkinan dapat hadir tiga pengotor nitrosamin lain dari dalam obat ARB yang berasal dari proses pembuatan obat dan dari sumber lainnya, yaitu N-nitrosoethylisopropylamine (NEIPA), N-nitrosodiisopropylamine (NDIPA), dan N-nitrosodibutylamine (NDBA). Dengan demikian, perlu dikembangkan metode tunggal yang mampu mendeteksi dan mengukur semua pengotor tersebut secara bersamaan. Di sini, kami melaporkan metode LC-HRMS telah divalidasi untuk penentuan enam pengotor nitrosamine secara simultan dalam zat obat losartan dan produk obat pada tingkat sub-ppm. Metode analisis ini sudah di publikasi (LC-HRMS method for Nitrosamine).

Our Location

HEAD QUARTERS - JAKARTA

  • Kebon Jeruk Business Park Blok F2-9, Jl. Raya Meruya Ilir No.88, Meruya Utara, Jakarta Barat - 11620

CIKARANG OFFICE

  • CBD Jababeka Blok A-8 Jl. Niaga Raya Kav. AA3, Jababeka II Pasar Sari

SURABAYA OFFICE

  • Gedung Bumi Mandiri Tower I, Lantai 4/410 Jl. Basuki Rahmat 129-137, Surabaya 60271

MEDAN OFFICE

  • Regus Forum Nine, 9th Floor Jl. Imam Bonjol No 9, Medan 20112

Get In Touch with Us

  • This field is for validation purposes and should be left unchanged.